Enfermedad de Cambios Mínimos ( Nefrosis Lipoidea)

Es la causa mas frecuente de síndrome nefrotico en niños, caracterizado por la perdida difusa de pedicelos de las células epiteliales glomerulares

La incidencia es de 2 a 6 años de edad y suele aparecer  después de una infección respiratoria o de una vacunación. Mejora notablemente con el tratamiento con corticosteroides.

Patogenia

La ausencia de depósitos inmunitarios en el glomérulo excluye los mecanismos patogénicos clásicos pero hay varios aspectos que apuntan a una base inmunitaria:

• Coincidencia clínica con infecciones respiratorias y vacunaciones
• Buena respuesta a los corticoides y gentes inmunosupresores
• Asociación con otras enfermedades atopicas (renitis)
• Mayor prevalencia de ciertos aplotipos HLA
• Mayor incidencia en pacientes con enfermedad de Hodgkin
• Proteinuria en pacientes transplantados por Glomeruloesclerosis focal y segmentaría

En esta enfermedad se supone que existe algún trastorno inmunitario que acaba provocando la formación de una sustancia circulante del tipo de citocinas que lesiona las células epiteliales viscerales de los glomérulos y que produce proteinuria.

El desprendimiento de células epiteliales es consecuencia de la menor adherencia a la MBG y también puede producir perdida de proteínas.

Morfología

• Glomérulos normales al MO
• Lesión principal afecta a las células epiteliales viscerales, que muestran desaparición uniforme y difusa de los pedicelos
• Las células  de los túbulos proximales están repletas de lípidos como reflejo de la reabsorción tubular de las lipoproteínas  que pasan a través de los glomérulos lesionados.

Clínica

Proteinuria masiva--------------à perdida  de Albúmina .

Función renal bien conservada, no hay hipertensión ni hematuria

El 90% mejora con el tratamiento a los corticosteroides

Los niños tienen síndrome nefrotico caracterizado por : hipoalbuminemia, hiperlipidemias, lipiduria y edema generalizado

CARCINOGENESIS

Proceso  Multiescalonado por el cual una célula normal se va transformando en una cancerosa tanto a nivel genotípico como fenotipico.

El daño genético debe ser no letal a nivel de genes reguladores de crecimiento:

• Protooncogenes
• Genes supresores de cáncer
• Genes reguladores de Apoptosis
• Genes que regulas la reparación del ADN

Estos daños se producen por:

Agentes Carcinógenos:

QUIMICOS: se unen a las bases del ADN en todas las células los cuales pueden ser reparados o no: TABACO

FISICOS: actúan produciendo  mutaciones por radiaciones electromagnéticas.

VIRUS: ADN: hpv,ebv, hepatitis b , etc.

              ARN: htlv-1

Lesion genetica heredada:

Protooncogenes  -----------------------------à Oncogenes

Mutaciones Puntuales ( Gen ras)

Reordenamiento cromosómico:

                 Translocación: Linfoma de Burkitt o LMC: Cromosoma Philadelphia

                  Inversión

Amplificación genética: duplicación del gen ( Erb)

Cambios en la estructura del gen resultando en la síntesis de un producto genético normal ( oncoproteina) con función aberrante.

Etapas de la CARCINOGENESIS

TRANSFORMACION

·         Por daño genético

·         Activación de Protooncogenes

·         Alteración de genes antiapoptoticos

PROGRESION TUMORAL

·         Crecimiento/ Multiplicación de Células transformadas

·         Expansión clonal

Por el ejemplo:

-Csis codifica cadena  β ( beta) del PDGF , ras causa sobreexpresion  de TGF α

-Sobreexpresion  de Cerb ( activacion persistente)

-Ras ( cambia gdp à gtp) en su estado mutado queda en su estado activo constante.

-Myc , Fos: desregulación evitando la aopotosis

-CKD4

Invasión Local y Metástasis

·         Microambiente Tumoral

·         Proteolisis

·         Angiogenesis

·         Cascada metastasica

MASA TUMORAL SECUNDARIA

·         Medula Ósea

·         Pulmón

·         Hígado

·         Ganglios Linfáticos

Neoplasias

Pueden ser Benignas : Caracterizadas por poseer una arquitectura similar al tejido que le dio origen, No invaden y son de crecimiento lento en cambio las Malignas; son células atípicas de crecimiento infiltrativo, invasión local y  distancia y Metastasis.

Pautas de Atipia

1-Características morfológicas de las células neoplasicas:

Tamaño celular variable: Anisocariosis y del Adn ploidia

Configuración y forma celular alteradas

Acumulación de sustancias citoplasmáticas en sitios inusuales

Alteración del núcleo en tamaño y forma

Alteración en el número forma tamaño del nucleolo

Anomalía mitóticas en numero y aspecto

2- Alteraciones Bioquímicas

Simplificación metabólica

Producción de hormonas ectópicas: proteínas o mucinas.

3- Alteraciones  de la Membrana Celular

Perdida de la inhibición por contacto

Presencia de receptores no habituales ( laminina)

Antigenos oncofetales (carcinoembrionario)

Clasificación de Neoplasias

1-Según comportamiento Clínico

2-Según el tejido de origen

3-Según  grado de diferenciación

4-TNM

CASCADA METASTASICA:

1. DESPRENDIMIENTO DE CELULAS TUMORALES: Se produce por la perdida de cohesión por disminución de E-cadherinas y sobreexpresion de CD44  que genera la perdida del gen DDC ( CR18q21).
2. DEGRADACION DE LA MATRIX EXTRACELULAR Y ANGIOGENESIS: Debido a que las células tumorales generan metaloproteinasas (MMPs) que degradan a la Catepsina y a la Estromelisinas.
3. INVASION AL TORRENTE CIRCULATORIO: Quimioquinas o citoquinas atraen a células tumorales: CCR7, CXeR4, CCR9, M1P1y 2 CD44.
4. SOBREVIDA EN EL TORRENTE CIRCULATORIO: Generado por la Adherencia plaquetaria y la disminución de NK Y MACROFAGOS.
5. ANCLAJE AL ENDOTELIO VASCULAR DE ORGANOS BLANCOS, EXTRAVASACION Y PROLIFERACION: aumento de expresión de Integrinas endoteliales , ELAM-1 y CD44.  Adherencia a proteínas de le MEC Proteolisis de la MB y MEC y Factores de Crecimiento paracrinos y autocrinos.

MECANISMOS DE ADAPTACION CELULAR

MECANISMOS DE ADAPTACION CELULAR

Las células pueden responder a estímulos fisiológicos excesivos o estilos patológicos desarrollando diversas adaptaciones celulares fisiológicas y morfológicas. Ellas son

Atrofia:  Es la disminución en el tamaño de la celular por una perdida de sustancias celulares. Pueden ser:

• Por desuso
• Por desnervacion
• Por disminución del aporte nutricional
• Por disminución del estimulo hormonal
• Por senescencia
• Por compresión

  

Hipertrofia: Es un aumentó del tamaño de las células y por consiguiente del órgano. Pueden ser Fisiológicas o Patológicas.

• Fisiológicas: Durante el embarazo se produce un aumento excesivo del útero.
• Patológicas: en el Músculo estriado por un aumento de la sobrecarga dinámica crónica , bien por hipertensión o por un defecto valvular.-

• 
  

Hiperplasia: Es un Incremento en el número de células de un órgano o tejido que se puede por tanto acompañar de un aumento del volumen.

• Fisiológica: Puede ser Hormonal: epitelio glandular de la mama femenina durante la pubertad y el embarazo; o Compensadora: cuando se extirpa quirúrgicamente una parte del Hígado ( Hepatectomia parcial).
• Patológica: esta representada mayormente en  casos de una  estimulación hormonal excesiva o los efectos de factores de crecimiento sobre las células efectoras. Ejemplo: Hiperplasia de Endometrio.

 Hiperplasia (Útero)

Metaplasia: Es un cambio reversible en el cual un célula adulta( epitelial o mesenquimal) es sustituida por otra célula adulta de un tipo diferente. Ejemplo : sustitución de epitelio cilíndrico  escamoso o plano en el aparato respiratorio en respuesta a la irritaron crónica

Inflamación Aguda y Crónica

Inflamación:

La inflamación es la reacción local inicial  de la  inmunidad Innata. Esta respuesta esta integrada por las siguientes células:

Leucocitos

Macrófagos

Células Natural killer

Células Dendríticas

Mastocitos o Cebadas

Células Endoteliales

Cuya  función es :

Reconocimiento de patógenos

Reclutamiento de las células al sitio afectado por intermedio de mediadores químicos : Citokinas

Eliminación de Patógenos

Activación del sistema inmunitario adaptativo mediante un proceso conocido como la presentación de antígenos.

Respuesta Inmune Adaptativa Homeostasis

Comienza cuando

Los PAMPS son reconocidos por los RRP ( Receptores de Reconocimiento de Patrones)

Hay 5 tipos  pero los mas importantes son

1. Tipo TOLL
2. Receptores de Lectina tipo C
3. Receptores humorales o solubles ( Colectinas)

TOLL:

Reconocen  agentes exógenos infecciosos como : bacterias , virus , hongos , etc. por medio de señales endógenas de peligro : ADN, ARN, A. Hialurónico. Se encuentran distribuidos por las CPA , FAGOCITOS , MASTOCITOS, CNK, LB, TEJIDO EPITELIAL , ADIPOSO, MUSCULAR, FIBROBLASTOS, OSTEOCLASTOS, ASTROCITOS.

Hay 11 tipos de receptores tipo TOLL.

RECEPTOR DE MANOSA

Formado por los: DG-SIGN reconocen a los virus como : HIV- VHC-CMV

                             DETINA-1

Se encuentran en células denditricas células de Langerhans, macrófago  y neutrófilos , reconociendo  ligandos , internalizandolos para degradarlo, procesarlo y  presentarlo como  péptidos AGS. Posteriormente secretaran Citokinas y Quimoquinas para reclutar mas células al sitio afectado.

PROTEINA QUE UNE MANOSA( MLB)

Proteína surfactante A

Proteína surfactante D

Activan el Complemento por vía de las Lectinas ( el C3B Recubre a la bacteria ) y facilitando la FAGOCITOSIS.

CITOKINAS	QUIMOQUINAS
TNF α, IL-1, INF α , INF β INF ɤ, IL-10 , TGF β INF α β , IL-6	Moléculas de Adhesión ( E- Selectina)

TNF α: Activación de células Endoteliales y Neutrófilos.

IL-1: Activación de células endoteliales.

INF α: Activación de Macrófagos.

INF α β: Antivirales  y Activación de Células NK.

IL-6: Síntesis de proteínas de fase Aguda , proliferación de Células B y Síntesis de Anticuerpos.

Muerte Celular

Muerte Celular

Es generada por diferentes tipos de Noxas:

Isquemia: alteración en el suministro de nutrientes metabólicos.

Hipoxia: alteración en la suministración de oxigeno.

Agentes Químicos: glucosa, Sodio, etc.

Agentes Físicos: temperatura, Presión atmosférica, electricidad, frío, etc.

Agentes Biológicos: Bacterias .virus, hongos, parásitos.

Mecanismos inmunes:

Alteraciones en la nutrición: bulimia o anorexia

Lesión Isquémica o Hipoxica

1. Durante la alteración en el suministro tanto de Oxigeno (hipoxia) como de Nutrientes Metabólicos (Isquemia) se generan en la célula una serie de acontecimientos que si la noxa persiste tendrá como consecuencia la muerta de la misma.
2. Alteración en la Respiración aerobia de la célula
3. Disminución de la Actividad de la Bomba de Na dependiente de ATP
4. Alteración mecanismo energético : Aumento de la glucólisis anaerobia
5. Disminución del glucógeno
6. Aumento de Acido Láctico
7. Alteración Estructural de la Síntesis Proteica

Lesión celular por Radicales Libres

Es generada por:

• Absorción de energía radiante
• Metabolismo enzimática de productos químicos o fármacos exógenos
• Reacciones oxido-reducción
• Metales de transición: hierro – cobre
• Oxido nítrico

Lesión Química

Las sustancias químicas pueden generar lesión por dos formas:

1. Actuando directamente, combinándose con algunos componentes  moleculares críticos u organelas  celulares.
2. Como metabolitos  tóxicos reactivos que actúan sobre la célula efectora.

Si por alguna causa la noxa desaparece la célula por intermedio de mecanismos que trataran de arreglar las alteraciones volverá a un estado normal ( Lesion Celular Reversible ) , en cambio si continua la agresión llegara a un punto de no retorno y se producirá  la Lesión Celular Irreversible .----------->Durante esta etapa se producirá en la célula :

• Intensa tumefacción de las mitocondrias
• Lesión extensa de membranas
• Hinchazón de los lisosomas
• Aumento masivo de Ca intracelular
• Perdida de proteínas , enzimas y ácidos ribonucleicos por las membranas híperpermeables

Como consecuencia de estos sucesos se produce la Muerte celular

                                             NECROSIS

Se denomina así a los cambios que suceden a la muerte celular como consecuencia de la acción de las enzimas liberadas de los lisosomas.

Se caracteriza por la digestión enzimática de la célula y la desnaturalización de las proteínas.

Clases de Necrosis:

• Necrosis Coagulativa: Ejemplo : Isquemia de miocardio
• Necrosis Licuefactiva: Ejemplo : Se da en infecciones baterianas
• Necrosis Caseosa: Ejemplo: Tuberculosis
• Necrosis Grasa: Pancreatitis Aguda
• Necrosis Gangrenosa: Puede ser  seca o húmeda ( Pie diabético)  

APOPTOSIS

A diferencia de la Necrosis, la Apoptosis es la muerte celular PROGRAMADA y coordinada por productos internos: Citocromo C y BCL2.--------------------->Activación de genes que Activan

                                                                            CASPASAS

Características:

• Constriccion celular: citoplasma denso y organelas agrupadas
• Condensacion de la Cromatina.
• Formacion de vesiculas citoplasmaticas y cuerpos Apoptoticos.
• Fagocitosis de las celulas o cuerpos apoptoticos.

Componentes que generan Apoptosis:

Vias de señalizacion

Control de integracion

Fase de ejecucion comun

Eliminacion de celulas muertas por fagocitosis